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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

ChatGPT掀起硅谷新一轮“AI革命” 中国科技公司跟还是不跟？******

　　2022年11月底，人工智能对话聊天机器人ChatGPT推出，迅速在社交媒体上走红，短短5天，注册用户数就超过100万，而在两个月后，这一数据已经突破1亿。

　　在此之前，TikTok用了9个月跨过1亿用户门槛，Instagram则用了30个月，WhatsApp和Meta则分别用了42个月和54个月，Twitter更是用了60个月完成这一目标。

　　用“一夜蹿红”来形容ChatGPT并不为过。微软联合创始人比尔·盖茨甚至表示，这项技术诞生的意义不亚于互联网或个人电脑的诞生。

　　盖茨表示，在2023年，人工智能将成为最受人们关注的热点板块，他个人认为这种现象是非常合理的。同时，人工智能技术在未来，对于社会的影响将不低于个人电脑等技术。

　　近日，有消息称微软将在未来几周内把最新GPT-4版本的ChatGPT整合进必应搜索，直接对谷歌搜索地位发起挑战。

　　而对于微软通过ChatGPT的进攻，谷歌方面并未马上通过自身大型自然语言对话模型LaMDA进行反击，但其CEO Sundar Pichai也表示，2023年是AI用于对话和搜索的转折点。

　　在国内，ChatGPT概念股持续火爆，国内包括搜索、游戏以及投资等多个领域公司均对这一技术保持了高度关注。第一财经记者在对这些公司采访后了解到，目前国内AI(人工智能)技术在一定程度上已然处于追随位置，在找到准确落地模型后，ChatGPT或将成为国内AI快速发展甚至弯道超车的一次机会。但在资本市场中，对相关概念股应持审慎态度，长期关注技术进展与落地应用。

　　谁在追捧ChatGPT？

　　2015年，连续创业家埃隆·马斯克、美国创业孵化器Y Combinator总裁阿尔特曼、全球在线支付平台PayPal联合创始人彼得·蒂尔等人联合创立人工智能研究实验室OpenAI，主要目标包括制造“通用”机器人和使用自然语言的聊天机器人。

　　在成立的7年时间里，OpenAI引入微软10亿美元投资并邀请量子计算专家、ACM计算奖得主Scott Aaronson等人加入。ChatGPT则是OpenAI在2022年11月30日上线的聊天机器人模型，其网页应用允许用户免费使用，目前用户与ChatGPT之间的对话互动包括了普通聊天、信息咨询、撰写诗词作文、修改代码等。

　　由于“无所不知”和高度智能化让ChatGPT在推出后受到用户追捧。

　　瑞士跨国投行瑞银集团(UBS)在最新发布的一份研究报告显示，ChatGPT成为史上增长最快的消费者应用。该报告援引数据分析公司Similarweb的数据称，1月份平均每天有超过1300万名独立访问者使用ChatGPT，是12月份的两倍多。

　　而在ChatGPT后的1个月，谷歌CEO Sundar Pichai在公司内部发布了“红色警报” (Code Red)，并要求多个团队集中精力，解决ChatGPT对该公司搜索引擎业务构成的威胁，同时批准了在谷歌搜索引擎中加入AI聊天机器人的计划。

　　微软更是将ChatGPT视为新一代技术革命，并宣布向ChatGPT开发者OpenAI追加投资数十亿美元，将其AI工具整合进Bing搜索引擎、Office全家桶、Azure云服务、Teams聊天程序等一系列产品中；

　　除了微软和谷歌两大科技巨头外，Meta也表示将向OpenAI支付数百万美元，帮助ChatGPT为Facebook和Instagram生成创作者内容。最近，亚马逊AWS成立了一个小型工作组，意图拓展ChatGPT等AI工具对企业的工作职能。

　　“在过去的几个月里，从文本到图像模型、ChatGPT和更广泛的生成式AI席卷了世界，让AI的力量更容易被理解。”Radical Ventures投资人Sanjana Basu在LinkedIn上发表的帖子中写道。

　　红杉合伙人Sonya Huang、Pat Grady也撰文表示，当下行业正处于生成式AI第四波发展浪潮中——杀手级应用涌现阶段。随着各大平台发展成熟，AI模型继续变得更好、更快、更便宜，越来越多的模型免费、开源，应用层面将出现大爆发。

　　正如当初移动通信技术在结合了GPS定位、相机及随身连接等新功能与特点后，催生了一系列新型的应用程序，红杉预计当下AI模型的发展也将推动新一轮生成式AI应用的爆发。正如十年前移动通信的拐点为少数几个杀手级应用创造了市场机会一样，预计杀手级应用也将出现在生成式AI领域中。

　　国内企业紧急布局

　　京东科技相关负责人对第一财经记者表示，ChatGPT确实是一个令人兴奋的前沿探索，现在确实是AI应用发展的好时机，尤其是应用落地的时机。

　　京东集团副总裁、IEEE Fellow何晓冬对AI发展比较乐观，并认为AI未来肯定要走产业路线，AI在产业界应用机会比学术界更大。何晓冬称，京东会不断结合ChatGPT的方法和技术点，融入到产品服务中推动人工智能的产业落地。

　　以京东云言犀为例，该系统是京东大规模商用的客户服务系统，每天和用户进行1000万次的交互，使得算法能够及时的迭代更新。何晓冬表示，相对来说，ChatGPT更加开放一些，例如闲聊、文本的生成，大家对体验相对有容忍度。而京东的场景更加垂直，必须解决用户的问题，所以京东云更加聚焦于任务型多轮对话，考量的是对话的精准度、客户的满意度，满足成本、体验、价格、产品、服务等要素的要求。

　　何晓冬表示，从使用体验上，ChatGPT让人感觉耳目一新，无论是流畅性，还是逻辑感都非常强，但存在的问题是，内容“干货量“偏低，逻辑强于内容。从技术角度上，ChatGPT最大的创新点在新的半监督学习算法，使得它对用户的意图理解，可能快达到大规模商用的搜索引擎水平。

　　何晓冬认为，相较于之前大量使用无监督深度学习算法，ChatGPT模型背后的算法和训练过程更加新颖。如果没有人的数据甄选，这个模型参数即便大十几倍，也很难达到这个效果。尤其ChatGPT把生成的文本模型更加“组织化”，这是非常大的技术创新。“在某种意义上，这其实是对过去一味追求(参数)大和追求无监督学习的一个路线修正。”何晓冬表示。

　　一些中国的游戏公司也开始在部分项目中加入ChatGPT技术。

　　创梦天地副总裁王习对记者表示，2022年三季度的时候，Fanbook已经在与ChatGPT开始对谈合作，谈拢后数据接口团队进行了二次开发，在2022年11月ChatGPT在Fanbook平台上线。Fanbook是一款由创梦天地于2021年7月前后正式推出的社群类应用，定位于“用技术手段来提升企业里面客户和产品之间的协同”的工具。

　　Fanbook的本质是用AI机器人辅助进行大规模用户管理的一个社区工具。王习表示，Fanbook中有几十个机器人助手，包括资讯机器人、数据机器人、积分机器人等，ChatGPT只是其中一个机器人。

　　“我们主要还是用ChatGPT来服务社区和用户，这是引入它的一个核心。”王习表示，本质上团队是想要在平台上将ChatGPT进行商业化应用，并不是碰概念，“可以提供写稿、写代码等服务，可以按次收费，也可以包月等方式收费。”

　　“对话方面可以用来对接客户做服务工作，代码方面可以用它来检查代码，而在图片上面，用AI生成会快很多，至少能够出一个基础框架，省了很多人工。”王习认为，在游戏行业里，以ChatGPT为代表的AIGC至少能够起到一定的辅助作用。

　　此外，虽然百度并未对“3月份推出类ChatGPT应用”的消息予以回应，但据记者多方了解，百度内部正在准备类似ChatGPT产品的消息属实。

　　在2022年末的一场百度内部沟通上，当时百度董事长李彦宏就提及到ChatGPT，称最近包括自己周边同行业同领域的朋友和好多不同领域、跨界的人都在问他怎么看ChatGPT。他称这样一个天天在琢磨的技术方向引起如此大的舆论场和关注度很不容易，并表示包括ChatGPT在内的AIGC技术能做成什么样的产品满足需求还存在不确定，作为一家公司能否把这么酷的技术变成人人需要的产品是最难的，也是最能够产生影响力的。

　　在相关产品上，在今年1月10日，百度曾宣布百度搜索将升级“生成式搜索”能力，基于百度自研的生成式模型能力，为用户开放式的搜索提问或定制化的信息需求“创作答案”。

　　此外，一些上市公司近期也对ChatGPT领域布局动态进行了回应。

　　近期连续涨停的赛为智能在回答投资者询问时表示，公司属于人工智能板块，但对ChatGPT没有相关布局。可能有些机构将公司列进了ChatGPT概念股，公司对此并不知情。

　　2月3日早间，赛为智能收深交所关注函。深交所要求公司结合2022年预计收入大幅下滑、连续多年亏损的具体原因、经营业务情况等，说明公司基本面是否发生重大变化，近期股价涨幅是否与公司基本面相匹配。同时，还要求公司详细说明是否具有机器人相关业务。截至2月3日收盘，上述公司周内涨幅已高达74.92%。

　　汉王科技也因ChatGPT概念连续多日获得涨停板，汉王科技首席数据技术官聂昱称：ChatGPT的出现极大地扩展了AI能力的边界，从而扩展了AI技术的市场应用空间，对于整个人工智能相关行业是一个极大的鼓舞。对于人工智能行业的科技公司和从业者来说，都有必要深入地思考未来在技术生态链中的定位，以及公司未来在研究方向和业务应用方向的定位与布局。

　　在近期举行的电话会议上，面对机构投资者关于ChatGPT业务布局情况的提问，科大讯飞方面也表示，公司有信心在预训练认知智能大模型上代表中国实现突破。科大讯飞承建了中国唯一的认知智能国家重点实验室，具备算法实现和持续创新的能力。预训练模型如果能够在诸如教育、医疗等专业领域和行业场景深度结合，会有巨大的潜在商业价值。

　　但在机构看来，相对于微软、谷歌给出具体技术落地方向的动作，国内相关上市公司仅发布了相关人工智能技术积累，具体商业化落地案例并不是很多。

　　AI产业新机遇在哪？

　　对于微软、谷歌等公司与国内厂商之间在ChatGPT方面的差异，Forrester分析师卢冠男对第一财经记者表示，GL- ChatGPT是OpenAI对GPT模型演进迭代的成果之一。微软更多是从资金和商业场景上给予支持。在技术探索上，由于GPT模型商业价值和表现水平的不确定性，国内技术厂商以往没有激进的投入。随着ChatGPT近期的火热，预期看到更多的国内技术厂商会在这方面快速追赶。

　　此外，卢冠男称，OpenAI在探索技术模型演进的同时，也在探索商业化方式，主要以API的形式提供服务给开发者。所以在ChatGPT备受关注后，国外同时也涌现了很多围绕其API进行创新的应用。相比而言，国内科技公司对生成式AI(GenerativeAIorAIGC)应用场景的探索还比较有限。应用探索是需要以模型服务作为基础。相信在国内技术厂商对该领域布局后，未来可以看到更多的本地化应用探索。

　　安永全球首席技术官Nicola Morini Bianzino也认为，目前还没出现在企业中使用ChatGPT的“杀手级”用例，但这种状态可能很快就会改变，未来6到12个月将带来实验的爆炸式增长，尤其是当公司能够使用OpenAI的API在ChatGPT上构建之后。

　　作为AI行业的分支，当下正火热的ChatGPT与AIGC能否给国内AI行业企业带来弯道超车的机会？宜远智能吴志力博士对第一财经记者表示，中国在AI领域个别细分领域有全球优势，但整体而言还是扮演跟随者角色。既然AIGC与ChatGPT成为全球技术创新突破口，在中国也会成为下一波AI发展热潮掀开序幕的角色。AIGC与ChatGPT带动微软、谷歌all in AI，也能增强中国对AI基础架构、战略投入及普及应用的信心。

　　卢冠男对记者表示，国内AI超车的关键条件是技术是否显著改变现有市场格局。目前ChatGPT在应用场景和商业化探索上还处于非常初期的阶段。作为生成式AI的一种，ChatGPT的表现无疑给行业在应用实践上带来很多想象空间。但是在应用落地后，是否能在消费市场提供独特价值？是否能在企业市场更好地支持其数字化转型的具体需求？其结果还有待观察。

　　对于可借鉴的ChatGPT商业化落地案例，卢冠男举例称，Forrester定义了图灵机器人(TuringBot)这样一个细分市场格局，将图灵机器人定义为一种AI驱动的软件，可以帮助应用程序开发团队以自动和自主的方式设计、构建、更改、测试和重构软件代码和应用程序，如GitHub Copilot这种服务。

　　虽然图灵机器人不是完全依赖ChatGPT而实现，但也是基于类似AI模型而构建的软件服务，有潜力赋能企业的软件开发团队，帮助企业加速产品的开发、提高代码准确性和部署速度。相比于其他商业化方向，图灵机器人的买方画像清晰，衡量收益的方式明确，属于2023年企业在生成式AI领域需要关注的技术之一。

　　巨头入局、趋势确定，资本市场热度持续，该如何看待ChatGPT在资本市场扮演的角色？东吴证券王丽颖表示，ChatGPT既不是单纯的概念炒作，也不能定义为划时代的技术突破，更多是在AI技术上的迭代更新，加上行业影响力人物的宣传，使得相关市场概念突然爆发，但相关公司更多公告的是技术储备，能否落地、获得商业收入，还需要一个很长的过程。

　　其次，王丽颖称，新技术的推广涉及到知识产权与数字确权问题，在安全背景下能否快速推广，也是一个很重要的观察点。第三是技术亮眼在帮助人们出具文章、文字、诗歌等方面，也涉及到对应的技术领域的道德层面讨论，最终扩展到多大程度也需考证。因此，资本市场的ChatGPT概念股更多是短期热点，长期需观察技术等综合因素，不建议追涨，即使追涨，也应追龙头公司，并保持追踪、及时止损。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）